Эффективность и безопасность применения Колофорта при синдроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования

Е.Б.Авалуева1, Т.В.Адашева2, А.Р.Бабаева3, Е.Г.Бурдина4, Н.В.Киреева5, Л.Г.Ленская6, М.А.Осадчук5, И.Г.Пахомова1, Л.И.Попова7, Е.И.Ткаченко1, Ю.П.Успенский8, Ю.Г.Шварц9, А.А.Мысливец10, Е.Н.Андрианова10
1ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России;
3ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России;
4ФГБУ Поликлиника №3 Управления делами Президента Российской Федерации, Москва;
5ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России;
6ОГАУЗ Томская областная клиническая больница;
7ООО Госпиталь «ОрКли», Санкт-Петербург;
8Городской центр заболеваний кишечника и эндоэкологии желудочно-кишечного тракта, Санкт-Петербург;
9ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздрава России;
10ООО НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва


Синдром раздраженного кишечника (СРК) − широко распространенное функциональное расстройство, для которого характерны периодически повторяющиеся боли или дискомфорт в животе в сочетании с нарушениями работы кишечника при отсутствии идентифицируемых органических причин [1–4].

Его частота в западных странах составляет около 20%; до 40% больных приходится на наиболее активный трудоспособный возраст — 30–50 лет [2–4]. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин [4]. Качество жизни и трудоспособность лиц, страдающих СРК, снижаются, и ведут они себя зачастую как больные с тяжелым органическим заболеванием при удовлетворительном общем состоянии и отсутствии признаков прогрессирования болезни при динамическом наблюдении [9].

Патофизиологическую основу СРК составляют расстройства моторной и чувствительной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), субклинические воспалительные изменения, нарушенный кишечный микробиом и ассоциированные с висцеральными психофизиологические расстройства [1, 3–6]. Условием формирования висцеральной гиперчувствительности является воздействие «сенсибилизирующих» факторов, среди которых рассматриваются кишечные инфекции, психосоциальный стресс, физическая травма, так или иначе ассоциированные с абдоминальной болью [1, 7–9].

В последние годы показано, что пусковым звеном в дебюте СРК, как правило, является стресс, вызывающий появление чрезмерных эмоций. В условиях стресса происходит активация нейропептида (субстанции Р), способствующего появлению воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) минимального характера. Считается, что воспаление играет основную роль в формировании постинфекционного СРК (ПИ-СРК). Доказано, что воспалительный процесс после перенесенной кишечной инфекции может персистировать в течение длительного времени, локализуясь в СОТК и соседних лимфатических узлах. В патогенезе воспаления при ПИ-СРК существенное значение принадлежит гиперплазии и гиперфункции тучных клеток, активации моноцитов, индуцирующих развитие иммунного воспаления [10]. У пациентов с СРК определяется увеличение экспрессии в СОТК индуцибельной NO-синтазы, интерлейкина-1, что также способно инициировать воспалительный процесс. Установлено, что развитие любого типа СРК ассоциируется с гиперплазией энтерохромаффинных клеток, продуцирующих серотонин, мелатонин, а также с высокой экспрессией пептида YY, инфильтрацией СОТК разными клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, плазмоциты). При этом активность воспалительного процесса в СОТК у пациентов с СРК подтверждалась обнаружением высокого количества клеток, иммунопозитивных к основному маркеру воспаления — кальпротектину [11].

Клиническими проявлениями висцеральной гиперчувствительности являются симптомы гипералгезии и аллодинии (расстройство функции, вызываемое болевыми воздействиями). Доказано, что при СРК нарушен процесс нисходящего подавления восприятия боли, т.е. имеется центральная антиноцицептивная дисфункция, болевой порог в 3 раза меньше, чем у здоровых лиц [3]. Висцеральная гипералгезия, которая расценивается как маркер СРК, проявляется в виде повышенной чувствительности к болевым стимулам и ощущением боли, которое вызвано неболевыми стимулами, симптомы СРК, а именно: метеоризм, нарушениемоторики, транзита и акта дефекации, рассматриваются как вторичные, вызванные синдромом боли.

Специфической симптоматики СРК не существует [2, 3]. Отличительная особенность СРК — многообразие жалоб — как гастроэнтерологических, так и негастроэнтерологических (кардиалгических, респираторных, астенических, цефалгических и т.д.), а также наличие психоневрологических расстройств [12]. Характерным для СРК является наличие абдоминальной боли в сочетании с диареей или запорами [3, 4, 13]. Боль в животе может быть разной интенсивности и локализуется, как правило, внизу живота, хотя может отмечаться и в других его отделах. Она часто усиливается после нарушения диеты, при всплеске эмоций, на фоне нервного и физического переутомления. Боль уменьшается обычно после акта дефекации или отхождения газов и не беспокоит в ночное время. Наряду с болями пациенты нередко отмечают изменения частоты стула (более 3 раз в день и менее 3 раз в неделю), формы и консистенции кала, появление слизи в кале. Типичным считается длительное течение заболевания и резистентность к лечению гастроэнтерологическими средствами [2, 4, 7, 14].

Продолжающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную схему терапии СРК с пролонгированным действием не дали результата ни для одного варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффективности того или иного препарата затруднена из-за сложности и малоизученности патофизиологии СРК и достаточно высокого эффекта плацебо в этой группе пациентов [2, 4, 13].

Новым подходом в терапии СРК является применение комплексного релиз-активного препарата Колофорт, созданного компанией НПФ «Материа Медика Холдинг» на основе антител к человеческому фактору некроза опухоли a (анти-ФНО-a), мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и гистамину (анти-Н). Сочетание трех активных компонентов позволяет воздействовать на центральные и периферические звенья патогенеза функциональных нарушений кишечника, в том числе висцеральной гиперчувствительности, способствует уменьшению выраженности абдоминального болевого синдрома и восстановлению нарушенной моторики ЖКТ. Проведенные ранее доклинические и клинические исследования показали эффективность и безопасность Колофорта и его компонентов в лечении гастроинтестинальной патологии воспалительного и функционального генеза, а также в купировании соматоформных дисфункций и психоневрологических расстройств на фоне соматических и неврологических заболеваний [15–18].

Безусловный интерес для многих специалистов представляют результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования, которое проводилось с целью показать клиническую эффективность и безопасность Колофорта при лечении пациентов с СРК в условиях двойного слепого плацебо-контроля.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 128 пациентов (33 мужчины и 95 женщин) 19–59 лет (средний возраст 36,8±12,1 года), причем большая часть участников была в наиболее активном и трудоспособном возрасте от 25 до 45 лет, что типично для СРК. Все пациенты имели клинические симптомы, характерные для СРК, этот диагноз был верифицирован в соответствии с Римскими критериями III (2006 г.) и исключал наличие структурных или биохимических отклонений со стороны кишечника, что было подтверждено комплексным инструментальным и лабораторным обследованием. В исследовании принимали участие пациенты с тремя вариантами (субтипами) СРК. В соответствии с Римскими критериями III и Бристольской шкалой формы кала пациенты подгруппы СРК с преобладанием диареи имели кашицеобразный (6-й тип) или водянистый (7-й тип) кал при более 25% из общего количества опорожнений кишечника, однако допускалось наличие твердого (1-й тип) или комковатого (2-й тип) кала при менее 25% из общего числа опорожнений кишечника. Участники исследования подгруппы СРК с преобладанием запора имели твердый (1-й тип) или комковатый (2-й тип) кал при более 25% из общего количества опорожнений кишечника, однако допускалось наличие кашицеобразного (6-й тип) или водянистого (7-й тип) кала при менее 25% из общего числа опорожнений. У пациентов со смешанным типом СРК твердый или комковатый кал чередовался с кашицеобразным или водянистым при 25% и более из общего количества опорожнений кишечника. Пациенты с возможным 4-м «неклассифицированным» типом СРК, при котором отклонения консистенции кала имеют недостаточную выраженность для указанных типов, не участвовали в исследовании.

Больной не включался в исследование при наличии декомпенсированных хронических заболеваний, дебюте симптомов СРК после 50 лет, обнаружении патогенной микрофлоры в кишечнике на момент включения в исследование, любых лапароскопических и лапаротомических хирургических вмешательств в анамнезе, прочих заболеваний ЖКТ, включая целиакию, онкологических заболеваний, активного туберкулеза, вирусного гепатита B или C, ВИЧ-инфекции.

В соответствии с современными рекомендациями по оценке эффективности препаратов для лечения СРК в качестве первичного критерия анализировали изменение интенсивности абдоминальной боли (биологического маркера СРК) [6, 19]. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов со снижением на 30% и более выраженности боли/дискомфорта через 4 и 12 нед лечения. В качестве вторичных критериев эффективности оценивали:

  1. процент пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи с изменением типа стула по Бристольской шкале до 5 и менее (в среднем за неделю);
  2. процент пациентов подгруппы СРК с преобладанием запоров, у которых количество актов дефекации увеличилось в среднем на 1 раз в неделю по сравнению с исходным;
  3. динамику клинических симптомов СРК, индекса висцеральной чувствительности, выраженности тревоги и депрессии, изменение качества жизни, а также потребности в симптоматических средствах (Смекта®, Гутталакс®, Но-шпа®), которые были разрешены к применению для облегчения симптомов заболевания (диареи/запоров/абдоминальной боли).

Наиболее объективным инструментом оценки тяжести абдоминальной боли/дискомфорта и ее исходов на фоне терапии являются предоставляемые пациентом данные (Patient Reported Outcome), которые выражаются в условных единицах/баллах с помощью валидированных шкал. Один из таких инструментов, который применяли в рамках настоящего исследования, — 11-балльная визуальная аналоговая шкала (ВАШ), оценивающая тяжесть боли от 0 до 10 (Numeric Rating Scale). Для оценки клинических проявлений СРК и их динамики на фоне терапии помимо ВАШ использовали следующие шкалы и опросники: ВАШ оценки выраженности симптомов СРК (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS), индекс висцеральной чувствительности (Visceral Sensitivity Index — VSI), госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS), опросник качества жизни при СРК (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life — IBS-QoL).

На этапе скрининга проводили сбор анамнеза и жалоб, физикальные, лабораторные и инструментальные обследования, с помощью которых исключали другие помимо СРК причины патологической симптоматики. Инструментальные и лабораторные обследования включали колоноскопию, по показаниям − биопсию и гистоморфологические исследования, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, электрокардиографию в 12 отведениях, общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ сыворотки крови с определением С-реактивного белка, общего белка, креатинина, глюкозы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, амилазы, исследования кала с оценкой физико-химических (консистенция, цвет, запах, реакция, билирубин, стеркобилин) и микроскопических показателей (мышечные волокна, нейтральный жир, жирные кислоты, мыла, клетчатка, лейкоциты, эритроциты и другие показатели), анализ на дизентерийную группу и яйца гельминтов.

В течение 2-недельного скринингового наблюдения (1 и 2-й визиты) пациенты вели дневники, что позволило наряду с анкетированием и тестированием оценить исходную выраженность основных симптомов СРК. После включения в исследование (3-й визит, 0-й день) пациенты рандомизировались в одну из двух групп. Пациенты 1-й группы (группа Колофорта) получали исследуемый препарат по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 12 нед, пациенты 2-й группы (группа плацебо) получали плацебо по схеме приема Колофорта.

В течение последующего периода лечения пациенты совершали 5 визитов (4–8-й визиты) в медицинский центр, в ходе которых оценивалось состояние, проводились объективные и лабораторные обследования, тестирование и анкетирование, регистрировались сопутствующая терапия, возможные нежелательные явления, комплаентность. В ходе всего исследования пациенты продолжали вести дневник, где фиксировали состояние, возможные патологические симптомы, нежелательные явления, прием исследуемого и сопутствующих лекарственных препаратов.

Подгруппы с СРК с преобладанием диареи (n=48; 42%) или запора (n=50; 44%) были равными по численности, значительно меньшее число больных имели смешанный вариант СРК (n=16; 14%). Сопутствующие заболевания зарегистрированы у 55% участников исследования, в том числе болезни органов кровообращения (20%, включая артериальную гипертензию, которая выявлялась у 12% пациентов), воспалительные и невоспалительные заболевания органов мочеполовой системы (25%), позвоночника/суставов/мягких тканей (16%), респираторной (15%) и эндокринной (8%) системы. Патология нервной системы (9%) регистрировалась преимущественно в виде астеновегетативных и неврозоподобных расстройств, типичных для пациентов с СРК. В качестве сопутствующей терапии 7% больных получали антигипертензивную терапию, 14% женщин-участниц детородного возраста применяли пероральные комбинированные препараты с целью контрацепции. В ходе исследования использовались разные препараты для лечения острых респираторных инфекций, включая противовирусные средства (4%), редко — лекарственные средства других групп (статины, сахароснижающие препараты и др.).

В течение всего исследования пациенты могли получать симптоматическую терапию СРК (Смекта®/Гутталакс®/Но-шпа® − при наличии показаний) и препараты для лечения сопутствующей патологии за исключением запрещенных препаратов, которые включали средства, воздействующие на ЖКТ (слабительные, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов); ветрогонные средства, антибиотики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, психотропные препараты (антидепрессанты, анксиолитики, антипсихотические средства, препараты лития и седативные средства), пробиотики и прочие препараты, в инструкции по медицинскому применению которых указано влияние на функциональное состояние кишечника.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью статистического пакета SAS 9,3. Из элементов описательной статистики определялись: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, количество наблюдений — для количественных признаков; доли и проценты пациентов с тем или иным показателем — для качественных признаков. Использовались методы параметрической (для непрерывных и интервальных переменных) и непараметрической (частотный анализ по категориальным переменным) статистики.

Результаты и обсуждение

Исходная средняя интенсивность боли на визитескрининга была 6,1±1,7 балла у пациентов группы Колофорта и чуть ниже (5,6±1,5 балла) у пациентов группы плацебо. Несмотря на применение разрешенных лекарственных препаратов для облегчения симптомов заболевания на протяжении 2 нед наблюдения, интенсивность абдоминальной боли к 3-му визиту (0-й день) практически не изменилась, оставаясь более выраженной в группе Колофорта (6,0±1,7 балла против 5,2±1,6 балла в группе плацебо).

Снижение интенсивности боли на 30% и более по сравнению с исходным состоянием было зарегистрировано у 56% пациентов через 4 нед и 90% больных через 12 нед лечения Колофортом, что, по данным частотного анализа, значимо превосходило (c 2(1)=8,7; p=0,003) результаты в группе плацебо (67%). Снижение интенсивности болевого синдрома произошло в среднем более чем на 50%.

Примерно у 1/3 (31%) участников исследования абдоминальная боль практически полностью купировалась к окончанию периода лечения (снижение интенсивности на 90–100%); в группе плацебо таких больных было в 2 раза меньше (16%). Существенное уменьшение абдоминальной боли регистрировалось у пациентов, ответивших на терапию Колофортом, более 50% длительности периода наблюдения. Кроме того, отмечено, что на фоне лечения Колофортом у всех участников произошло улучшение по основному симптому заболевания, а в группе плацебо у 11% больных зарегистрировано ухудшение, интенсивность болевого синдрома через 12 нед выросла (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по динамике абдоминальной боли через 12 нед лечения.



Распределение пациентов по динамике абдоминальной боли через 12 нед лечения

Выраженность и динамика абдоминальной боли у пациентов группы Колофорта не зависела от приема Но-шпы, разрешенной для купирования спастических болей в животе. Если исходная частота ее применения была 8,0±8,7 раза за 2 нед периода наблюдения, то к окончанию терапии — в 4 раза и более ниже (1,8±3,6 раза за 2 нед; ANOVA Repeated Measures: F(3/333)=3,04; p=0,03).

Таким образом, лечение Колофортом устраняло моторную и рецептивную висцеральную дисфункцию кишечника и гипералгезию за счет влияния на центральные и периферические механизмы формирования абдоминальной боли, значимо снижало ее выраженность и уменьшало потребность в анальгетической (антиспастической/спазмолитической) терапии. Выраженный анальгетический эффект развивался постепенно и отмечался у 100% больных.

Терапевтическое действие Колофорта проявлялось положительным влиянием на паттерн стула (форму и частоту) у пациентов с разными вариантами СРК.

У 13% пациентов группы Колофорта с СРК с преобладанием диареи исходно был 7-й (водянистый), у 87% − 6-й (кашицеобразный) тип стула при 100% опорожнений кишечника. Уже через 2 нед лечения Колофортом улучшение консистенции/формы стула до 5-го типа произошло у 61% пациентов. В группе плацебо, напротив, у 60% участников стул оставался 6-го типа. В результате 3-месячного курса терапии 96% пациентов группы Колофорта имели 5-й тип стула и ниже (против 72% группы плацебо; c 2(1)=5,5; p=0,02); в том числе почти 1/2 пациентов имели нормальный тип стула (4-й — у 35%; 3-й − у 13%); при этом частота стула снизилась с 3 раз и более до 1–2 раз за сутки (рис. 2).

Рис. 2. Динамика долей пациентов с улучшением стула до 5-го типа и менее по Бристольской шкале



Динамика долей пациентов с улучшением стула до 5-го типа и менее по Бристольской шкале

Положительные изменения консистенции/формы стула были сопряжены именно с терапевтическим влиянием Колофорта, а потребность пациентов в применении разрешенной Смекты уменьшалась на 30% в первые 2 нед лечения. Итогом 12-недельного применения Колофорта было 70% снижение необходимости применения средства для облегчения диареи (рис. 3).

Рис. 3. Доля пациентов, принимавших препарат Смекта®.



Доля пациентов, принимавших препарат Смекта

Уменьшение интенсивности абдоминальной боли у пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи примерно на 25% происходило через 2 нед лечения Колофортом и более чем на 50% − через месяц. Начиная со 2-го месяца, анальгетический эффект препаратанарастал и достигал более 70%. При этом снижение интенсивности абдоминального болевого синдрома на 30% и более отмечалось у 100% больных с положительной динамикой формы стула по Бристольской шкале, что существенно превышало эффект плацебо терапии (c 2(1)=7,7; p=0,006). Таким образом, параллельно с восстановлением паттерна стула у 96% больных уменьшение тяжести болевого синдрома имело место у 100% пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи (рис. 4).

Рис. 4. Доли пациентов с одновременным снижением интенсивности абдоминальной боли и улучшением паттерна стула у пациентов с СРК с преобладанием диареи.



Доли пациентов с одновременным снижением интенсивности абдоминальной боли и улучшением паттерна стула у пациентов с СРК с преобладанием диареи

Эффект Колофорта у участников подгруппы СРК с преобладанием запоров также проявлялся в первые 2 нед лечения − средняя частота стула от исходных 1–2 раз в неделю (без применения слабительных средств) и 2,9±1,5 раза в неделю (на фоне применения Гутталакса) возросла до 4,3±2,0 раза за 7 дней. Всего за 12 нед терапии частота актов дефекации увеличилась на 2,5±1,7 раза за неделю, составив в среднем 5,4±2,1 раза за 7 дней. Доля пациентов, у которых произошло увеличение частоты стула на 1 раз и более в неделю, составила 69% и не зависела от приема Гутталакса. За первые 2 нед кратность его применения снизилась почти в 2 раза, а через 3 мес лечения Колофортом — более чем в 5 раз. К окончанию терапии лишь третья часть пациентов нуждалась в редком (1 раз в 2 нед) применении Гутталакса (рис. 5).

Рис. 5. Динамика частоты стула и приемов Гутталакса у пациентов с СРК с преобладанием запоров, лечившихся Колофортом.



Динамика частоты стула и приемов Гутталакса у пациентов с СРК с преобладанием запоров, лечившихся Колофортом

Одновременно с улучшением паттерна стула при этом варианте СРК, т.е., начиная с первых недель применения, проявлялось анальгетическое действие Колофорта. Воздействуя на причину и патогенез формирования болевого синдрома, лечение оказывало выраженный анальгетический эффект и приводило к увеличению частоты стула при снижении потребности в симптоматической терапии у 84% больных подгруппы СРК с преобладанием запоров (рис. 6).

Рис. 6. Динамика абдоминальной боли у пациентов с СРК с преобладанием запоров.



Динамика абдоминальной боли у пациентов с СРК с преобладанием запоров

Значимое улучшение паттерна стула в подгруппах СРК с превалированием диареи/запоров, свидетельствующее о восстановление моторно-эвакуаторной функции ЖКТ на фоне лечения Колофортом, подтверждалось результатами анализа данных, полученных с помощью шкалы VAS-IBS. Суммарный балл VAS-IBS, который позволяет оценить влияние препарата как на симптомы со стороны кишечника, так и на психологическое состояние пациента, значимо снижался от исходных 32,2±9,3 до 14,0±10,7 балла (F(2/224)=43,4; p<0,0001), существенно превышая действие плацебо терапии (F(1/112)=4,3; p=0,04); рис. 7.

Рис. 7. Динамика суммарного балла шкалы VAS-IBS в процессе лечения.



Динамика суммарного балла шкалы VAS-IBS в процессе лечения

Следует отметить, что положительная динамика в виде снижения выраженности основных клинических симптомов СРК прогрессивно нарастала в течение всех 12 нед применения Колофорта и к окончанию периода лечения «не выходила на плато», что может свидетельствовать о целесообразности продления курса терапии для достижения максимального эффекта у 100% больных.

Балл выраженности интестинальной симптоматики также значимо снижался (F(2/224)=38,68; p<0,0001) и превалировал над эффектом плацебо (F(1/112)=4,29; p=0,041). Лечение Колофортом оказывало существенное воздействие на все симптомы со стороны кишечника: явления дискомфорта и вздутия живота, тошноты и рвоты, диареи и запоров (рис. 8); снижался процент пациентов, которые имели императивные позывы на дефекацию и чувство неполного опорожнения кишечника.

Рис. 8. Динамика симптомов со стороны кишечника по данным шкалы VAS-IBS: а — вздутие живота и метеоризм; б — диарея; в — рвота и тошнота; г — запор.



Динамика симптомов со стороны кишечника по данным шкалы VAS-IBS

Отмеченные позитивные сдвиги были сопряжены с корригирующим воздействием препарата на висцеральную чувствительность, о чем свидетельствовало значимое изменение индекса VSI (Visceral Sensitivity Index) на фоне терапии Колофортом (F(2/224)=7,5; p<0,0001); рис. 9.

Рис. 9. Динамика индекса висцеральной чувствительности в процессе лечения.



Динамика индекса висцеральной чувствительности в процессе лечения

Таким образом, лечение Колофортом оказывало корригирующее воздействие на проявления ноцицептивной дисфункции, висцеральной чувствительности и гипералгезии, лежащие в основе формирования, прогрессирования и клинической манифестации СРК.

Центральные эффекты Колофорта проявлялись анксиолитическим (ANOVA: F(2/220)=10,27; p<0,0001) и антидепрессивным (F(2/220)=7,50; p=0,0007) действием (рис. 10), что играет очень важную роль в лечении пациентов с СРК.

Рис. 10. Динамика выраженности тревоги и депрессии по шкале HADS в процессе лечения.



Динамика выраженности тревоги и депрессии по шкале HADS в процессе лечения

Исходно 1/3 (34%) пациентов группы Колофорта имела клинически значимую тревогу, у 1/4 участников отмечалась субклинически/клинически выраженная депрессия. В процессе терапии значительно увеличился процент пациентов с отсутствием тревожных расстройств и депрессии, а доля больных с субклинически/клинически значимой тревогой/депрессией снизилась (рис. 11).

Рис. 11. Доли пациентов в группе Колофорта с разной степенью выраженности тревоги в процессе лечения.



Доли пациентов в группе Колофорта с разной степенью выраженности тревоги в процессе лечения

Описанные положительные изменения, которые происходили при лечении Колофортом, включая значимое снижение или полное отсутствие абдоминального болевого синдрома, улучшение либо восстановление многочисленных интестинальных нарушений в сочетании с коррекцией психо-эмоциональных расстройств, позитивно отразились на качестве жизни участников исследования. Оценка с помощью шкалы IBS-QoL, разработанной специально для пациентов с СРК и позволяющей оценить влияние терапии на разные стороны физического и психического здоровья пациента, показала прогрессивно нарастающий прирост суммарного балла, который в итоге увеличился в среднем на 16,2 (рис. 12).

Рис. 12. Изменение качества жизни по шкале IBS-QoL в процессе лечения.



Изменение качества жизни по шкале IBS-QoL в процессе лечения

Дисперсионный анализ для повторных измерений подтвердил достоверное улучшение показателя качества жизни к окончанию терапии (фактор «визит»: F(2/224)=30,75; p<0,0001).

Последовательный анализ каждого пункта этого опросника показал позитивные оценки пациентов к окончанию терапии, которые стали следствием того, что применение Колофорта значимо снизило негативное воздействие проблем, связанных с болезнью. Большинство пациентов отмечали выраженное уменьшение чувства дискомфорта, под которым понимают неприятные ощущения в животе, вызванные усиленной перистальтикой, метеоризмом, вздутием, спастическими явлениями. В результате того, что жизнь «перестала вращаться вокруг проблем, связанных с кишечником», пациенты стали более мобильными, активными, «успевали сделать намного больше из-за уменьшения/исчезновения проблем с кишечником», у них повысилась толерантность к физическим нагрузкам, больные стали менее раздражительными и более стрессоустойчивым. Наконец, в процессе лечения улучшилась социальная и личная жизнь пациентов, в том числе сексуальная.

Эффективность терапии сочеталась с высоким уровнем безопасности Колофорта. Отсутствие зарегистрированных в ходе исследования нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с терапией, результаты повторной оценки показателей витальных функций пациентов и их лабораторных тестов позволили подтвердить безопасность препарата, которая была сопоставима с безопасностью плацебо. Следует отметить высокий уровень приверженности пациентов этой схеме лечения Колофортом (близкий к 100% по казатель комплаентности), низкий (менее запланированного) коэффициент выбывания пациентов в ходе исследования, в том числе по причине неэффективности терапии, отсутствие случаев несовместимости препарата с лекарственными средствами разных классов, применяемыми для лечения основной и сопутствующей патологии.

Заключение

В ходе исследования показано, что Колофорт оказывает выраженный анальгетический эффект у пациентов со всеми вариантами СРК, это проявлялось в виде снижения интенсивности главного (первичного) симптома заболевания — абдоминальной боли. У 90% пациентов, ответивших на терапию Колофортом,значимое снижение тяжести абдоминальной боли регистрировалось более 50% длительности периода наблюдения. У 1/3 участников исследования болевой синдром полностью купировался к окончанию периода лечения. Анальгетический эффект развивался в течение первых 2 нед терапии и отмечался у 100% больных.На фоне лечения Колофортом не было зарегистрировано ухудшения или обострения заболевания.

Уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома и восстановление моторно-эвакуаторной функции ЖКТ на фоне лечения Колофортом происходило за счет воздействия на центральные и периферические звенья патогенеза СРК. Терапевтические эффекты препарата были обусловлены влиянием его компонентов (анти-ФНО-a, анти-S100 и анти-Н) на висцеральную гиперчувствительность и гипералгезию, субклинически выраженное воспаление и психофизиологические расстройства.

В результате лечения снижалась тяжесть и абдоминальной боли и другой гастроэнтерологической симптоматики, связанной с нарушенным транзитом кишечного содержимого, повышенным газообразованием и другими патологическими изменениями в кишечнике.Колофорт оказывал значимое положительное влияние на паттерн стула (форму и частоту) у пациентов с разными вариантами СРК. К окончанию 3 мес терапии из 96% больных подгруппы СРК с преобладанием диареи, ответивших на лечение, 1/2 пациентов имели нормальный тип стула; при этом его частота снизилась с 3 раз и более до 1–2 раз за сутки; у 100% больных с положительной динамикой формы стула по Бристольской шкале отмечалось значимое снижение интенсивности абдоминального болевого синдрома.

Средняя частота стула у пациентов подгруппы СРК с преобладанием запоров от исходных 1–2 раз в неделю увеличилась до 3–7 раз за 7 дней; одновременное улучшение паттерна стула и анальгетический эффект Колофорта зарегистрированы у 84% больных.

Все пациенты отмечали снижение выраженности «негастроэнтерологических» соматовегетативных и психофизиологических расстройств, повышение физической и умственной работоспособности, активности и стрессоустойчивости, уменьшение раздражительности и эмоциональной лабильности. Итогом позитивного влияния на разные стороны физического и психического здоровья было улучшение повседневной, общественной и личной, в том числе сексуальной, жизни пациента, т.е. качества жизни в целом.

Таким образом, результаты проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Колофорта в лечении больных с разными вариантами СРК. Рекомендуемая длительность лечения Колофортом должна составлять не менее 3 мес, а учитывая нарастающий в течение 12-недельного курса эффект, можно рекомендовать его продление до 6 мес.


Литература

  1. Camilleri M. Peripheral mechanisms in Irritable Bowel Syndrome. NEJM 2012; 367: 1626–35.
  2. Engsbro AL, Simren M, Bytzer P. Short-term stability of subtypes in the irritable bowel syndrome: prospective evaluation using the Rome III classification. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35 (3): 350–9.
  3. Ford AC, Talley NJ. Irritable bowel syndrome. BMJ 2012; 345: e5836.
  4. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome. European Medicines Agency. Сommittee for Medicinal Products for Human use (CHMP). 27 June 2013. CPMP/EWP/785/97 Rev.1.
  5. Braak B, Klooker TK, Wouters MM et al. Mucosal immune cell numbers and visceral sensitivity in patients with irritable bowel syndrome: is there any relationship? Am J Gastroneterol 2012; 10 (5): 715–26.
  6. Trentacosti AM, He R, Burke LB et al. Evolution of clinical trials for Irritable Bowel Syndrome: Issues in end points and study design. Am J Gastroenterol 2010; 105: 730-4.
  7. Агафонова Н.А. Патогенетическая терапия синдрома раздраженного кишечника. Cons. Med. 2012; 14 (8): 47–51.
  8. Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA. Irritable Bowel Syndrome: Methods, mechanisms, and pathophysiology.Methods to assess visceral hypersensitivity in Irritable Bowel Syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liever Physiol 2012; 303: G141—G154.
  9. Ludidi S, Conchillo JM, Keszthelyi D et al: Rectal hypersensitivity as hallmark for irritable bowel syndrome: defining the optimal cut off. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 729-33.
  10. Simren M, Barbara G, Flint HJ et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut 2012; 62: 159-76.
  11. Kim HS, Lim JH, Park H, Lee SI. Increased Immunoendocrine Cells in Intestinal Mucosa of Postinfectious Irritable Bowel Syndrome Patients 3 Years after Acute Shigella Infection — An Observation in a Small Case Control Study. Yonsei Med J 2010; 51 (1): 45–51.
  12. Kim SE, Chang L. Overlap between functional GI disorders and other functional syndromes: what are the underlying mechanisms? Neurogastroetnerol Motil 2012; 24: 895-913.
  13. Guidance for Industry. Irritable Bowel Syndrome − Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). May 2012. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM20526..
  14. American College of Gastroenterology IBS Task Force: An evidence based position statement on the management of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol 2009; 104: S1—S35.
  15. Зуева Е.П., Крылова С.Г., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное исследование влияния препарата Колофорт на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта мышей. Тезисы докладов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012.
  16. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.
  17. Эртузун И.А., Зуева Е.П. и др. Экспериментальное изучение «Колофорта» - нового препарата для лечения синдрома раздраженного кишечника и других функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Вестник ВолГМУ. 2012; 4 (44): 25-7.
  18. Voronina TA, Sergeeva SA, Martyushev-Poklad AV et al. Antibodies to S-100 Protein in Anxiety-Depressive Disorders in Experimental and Clinical Conditions. «Animal Models in Biological Psychiatry». Ed. Kalueff A.V. New York: Nova Science Publishers, 2006; 8: 137-52.
  19. Ohman L, SimrОn M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7 (3): 163–73.
  20. Зуева Е.П., Крылова С.Г., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное исследование спазмолитической активности препарата Колофорт у мышей. Тезисы докладов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012.